Deficiencia de adenilosuccinato liasa

Información general


La deficiencia de adenilosuccinato liasa (ASLD) es un trastorno metabólico hereditario raro. En ASLD, la enzima adenilosuccinato liasa (ASL) ya no funciona correctamente. La adenilosuccinato liasa está implicada en la síntesis de purinas, que son necesarias para el metabolismo energético y también son bloques de construcción de ADN. El defecto en esta enzima conduce a una acumulación de dos sustancias químicas: succinilaminoimidazol carboxamida ribosida (SAICA ribosida) y succiniladenosina, en líquido cefalorraquídeo, plasma sanguíneo y en la orina. No está claro si los mecanismos patológicos de esta enfermedad resultan de una deficiencia de purinas, una toxicidad de los intermedios, o la perturbación de otra vía o sistema. Los síntomas de ASLD son muy variables, pero la aparición de esta enfermedad es en general en la primera infancia. Los síntomas incluyen una amplia gama de características neurológicas (por ejemplo, epilepsia, características autistas, retraso psicomotor) ya veces también pueden incluir características físicas anormales (por ejemplo, insuficiencia severa de crecimiento, braquicefalia, orejas bajas).



Síntomas - Deficiencia de adenilosuccinato liasa


El inicio de la ASLD se encuentra en la primera infancia. Los síntomas y los hallazgos físicos asociados con ASLD varían mucho de un caso a otro. Como regla general, los pacientes con ASLD presentan una mezcla de síntomas neurológicos que normalmente incluirán algunos de los siguientes:


  • Epilepsia



  • Hipotonía axial con hipertonía periférica


  • Desgaste muscular


  • Problemas de alimentación secundaria


  • Retraso psicomotor


  • Características autistas


  • Aunque las características físicas anormales (dismorfismo) no son comunes, cuando ocurren pueden incluir

  • Fracaso de crecimiento severo


  • Circunferencia cefálica pequeña


  • Braquicefalia (síndrome de cabeza plana)


  • Occipucio plano (parte trasera de la cabeza)


  • Sutura metópica prominente


  • Estrabismo divergente intermitente (ojos divergentes)


  • Nariz pequeña con fosas nasales anterógradas


  • Filtro largo y liso


  • Delgado labio superior


  • Oídos bajos


  • Causas - Deficiencia de adenilosuccinato liasa
    En ASLD, ambas copias de una enzima importante están dañadas y por lo tanto tienen una función fuertemente reducida. Por lo tanto, ya no puede convertir dos compuestos químicos en el cuerpo, que luego se acumulan en el plasma sanguíneo, el líquido cefalorraquídeo y la orina. Si los síntomas de ASLD son causados ​​por la actividad enzimática ineficiente, o por las altas concentraciones de los compuestos acumulados, sigue siendo un tema de debate.

    La adenilosuccinato liasa está codificada en el cromosoma 22. Los pacientes sólo se ven afectados si heredan de ambos padres una versión mutada del gen (enfermedad autosómica recesiva). La deficiencia de adenilosuccinato liasa se clasifica como un trastorno de la fabricación de nucleótidos de purina desde cero (biosíntesis) en el cuerpo. La ruta de biosíntesis de purina de novo comprende 10 etapas que conducen desde 5-fosforribosilpirofosfato (PRPP) a inosina monofosfato (IMP), a partir de la cual se forman los nucleótidos de adenina y guanina. Los nucleótidos de purina juegan un papel vital en las células, particularmente en el proceso de construcción o descomposición de sustancias químicas complejas del cuerpo (metabolismo intermedio) y en las reacciones de transformación de energía. Además, sirven como bloques de construcción de los ácidos nucleicos (ADN) y por lo tanto participan en los mecanismos moleculares por los cuales se almacena la información genética. La adenilosuccinato liasa (ADSL, también denominada adenilosuccinasa) cataliza 2 etapas en la síntesis de nucleótidos de purina: la conversión de succinilaminoimidazolcarboxamida ribótido (SAICAR) en aminoimidazol carboxamida ribotídica (AICAR), la octava etapa de la ruta de novo y la formación de adenosina Monofosfato (AMP) de adenilsuccinato (S-AMP), el segundo paso en la conversión de inosina monofosfato (IMP) en AMP.

    ASLD se caracteriza por la presencia de succinil-5-amino-4-imidazolcarboxamida ribosida (SAICA-ribosida) y succiniladenosina (S-Ado) en orina y líquido cefalorraquídeo. Ambos compuestos son productos de degradación desfosforilados de los sustratos acumulados de la adenilosuccinato liasa, SAICAR y S-AMP.

    No está claro si los mecanismos patológicos de esta enfermedad resultan de una deficiencia de purinas, una toxicidad de los intermedios, o la perturbación de otra vía o sistema.

    Prevención - Deficiencia de adenilosuccinato liasa


    ASLD es una enfermedad hereditaria, autosómica recesiva, en la que los pacientes sólo se ven afectados si heredan de ambos de sus padres una versión mutada del gen. La herencia de una sola versión dañada de este gen no conduce a la enfermedad, sino que hace de la persona correspondiente un "portador" que puede heredar este gen mutado más a sus hijos. Si se conoce un caso de ASLD en la historia de su familia, el asesoramiento genético puede ser útil si está pensando en tener hijos.

    Diagnóstico - Deficiencia de adenilosuccinato liasa


    La heterogeneidad clínica marcada de la deficiencia de ADSL y la ausencia de signos patognomónicos justifican la detección sistemática del trastorno en un retraso psicomotor inexplicable, profundo o leve, en una enfermedad neurológica con convulsiones y /o hipotonía y en niños con autismo.
    Las pruebas diagnósticas se basan en la presencia de SAICA-ribosida y S-Ado en el líquido cerebrospinal y /o en la orina. Estos pueden ser identificados por varias técnicas. Para el cribado sistemático, un ensayo Bratton-Marshall modificado realizado en la orina parece más práctico, en el que se detectan SAICA-ribosida y S-Ado en la orina. Como un inconveniente, los pacientes que reciben sulfonamidas o medicamentos antiepilépticos pueden ser detectados como falsos positivos. En el laboratorio, ambos compuestos pueden ser detectados en los fluidos corporales a través de sofisticados métodos como cromatografía en capa fina o HPLC con detección UV y análisis espectral.

    Curiosamente, en los pacientes gravemente afectados, las concentraciones de S-Ado en orina, CSF y plasma están en el mismo rango que los de SAICA-riboside. En contraste, en los ligeramente afectados. Pacientes, las concentraciones de S-Ado son claramente superiores a las de SAICA-ribosida. Esto indica un efecto protector de S-Ado lo que resulta en una forma más leve de la progresión de la enfermedad.

    Pronóstico - Deficiencia de adenilosuccinato liasa

           


    Varios pacientes, particularmente los que presentan epilepsia temprana, han muerto en la infancia. Otros pacientes, particularmente aquellos con mayores proporciones de S-Ado /SAICA-ribosida, se encuentran relativamente bien y han alcanzado la edad adulta.



    Tratamiento - Deficiencia de adenilsuccinato liasa


    El tratamiento con mayor frecuencia implica el tratamiento de los síntomas que experimentan los pacientes. Por ejemplo, medicamentos anticonvulsivos para convulsiones epilépticas o métodos de corrección de la visión para estrabismo divergente intermitente. También se pueden usar tratamientos para trastornos autistas, como terapia conductual o terapia del habla. La terapia física también puede ser beneficiosa.
    Con el objetivo de reponer hipotéticamente concentraciones disminuidas de adenina nucleótidos en los tejidos deficientes de ADSL, algunos pacientes han sido tratados durante varios meses con adenina oral (10 mg /kg al día), asociada con alopurinol (5 a 10 mg /kg por día) Para evitar la conversión en 28-dihidroxiadenina muy poco soluble. No se registró ninguna mejora clínica o bioquímica, con la excepción de alguna aceleración del crecimiento.
    Se ha informado que la administración oral de D-ribosa (15 g /kg por día) reduce la frecuencia de las crisis y mejora el comportamiento en un paciente de 13 años de edad.

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